9月5日，2015美网公开赛进入第5个比赛日的争夺。世界第一德约科维奇遭遇意大利人塞皮的顽强阻击，但还是直落三盘锁定一个16强席位。小德拿到生涯第203场大满贯胜利，追平了桑普拉斯在历史榜上排在第6位。卫冕冠军西里奇激战5盘，艰难逆转哈萨克斯坦的库库什金后惊险晋级第4轮。
头号种子德约科维奇用6-3，7-5，7-5的比分击退意大利选手塞皮，将自己和其交战纪录改写成11-0。采取进攻战术的塞皮在比赛伊始就兑现破发，这也是美网进行至此小德首次丢掉发球局。世界第一马上反破扼杀对手势头，凭借底线更加稳定的表现，小德耗时41分钟拿下首盘的胜利。次盘争夺双方各自保住开始5个发球局，而且两人都3次送出love game。战至5平之后德约科维奇开始发力，塞皮在非保不可的发球局中和世界第一僵持了13分，小德最终打破僵局，这次破发足以让头号种子将总比分扩大至2-0。
第三盘争夺德约科维奇早早建立领先优势，但世界第一却因为双误挥霍掉自己第一个发球胜赛局。接下来的第2个发球胜赛局，德约科维奇又被迫化解了两个破发点，不过世界第一顶住压力保发，终结了塞皮的反击希望。
自从11年前乌迈格红土赛输给沃兰德里之后，德约科维奇已经拿到了对意大利选手的31连胜。他跻身美网16强，接下来将遭遇戈芬或者巴蒂斯塔-阿古特。
9号种子西里奇历经一场恶战，用6-7(5)，7-6(1)，6-3，6-7(3)，6-1的比分击退哈萨克斯坦的库库什金，保留了成功卫冕的希望。此前爆冷击败迪米特洛夫的库库什金差一点儿拿到2-0的领先，西里奇在先输一盘、次盘落后对手一个破发的情况下奋起直追。然而卫冕冠军在第4盘争夺中也挥霍率先破发的领先优势，库库什金抢七获胜迫使比赛进入决胜盘。西里奇稳住阵脚遏制对手的反扑，卫冕冠军利用库库什金体能下滑的机会在第5盘兑现两次破发，继而锁定了16强席位。
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